«НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ»

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ, заболевания, обусловленные изменениями (мутациями), преимущественно хромосомными или генными, соответственно чему условно выделяют хромосомные и собственно наследственные (генные) болезни. К последним относятся, например, гемофилия, дальтонизм, "молекулярные болезни". В отличие от так называемых врожденных болезней, которые выявляются с рождения, наследственные болезни могут проявиться спустя много лет после рождения. Известно около 3 тыс. наследственных болезней и синдромов, многие являются причиной высокой детской смертности. В профилактике наследственных болезней важную роль играет медико-генетическое консультирование.

IНасле́дственные боле́зни

заболевания человека, обусловленные хромосомными и генными мутациями. Нередко ошибочно термины «наследственная болезнь» и «врожденная болезнь» употребляются как синонимы, однако врожденными болезнями называют те заболевания, которые имеются уже при рождении ребенка и могут быть обусловлены как наследственными, так и экзогенными факторами. Таковы, например, пороки развития, связанные с воздействием на эмбрион и плод ионизирующего излучения, химических соединений, лекарственных средств, принимаемых матерью, а также внутриутробных инфекций.

Однако далеко не все Н.б. относят к врожденным, поскольку многие из них проявляются уже после периода новорожденности (например, хорея Гентингтона клинически обнаруживается после 40 лет).

Наследственные и врожденные болезни являются причиной госпитализации детей почти в 30% случаев и даже больше (с учетом болезней неизвестной природы, которые в значительной степени могут быть вызваны генетическими факторами).

В качестве синонима термина «наследственные болезни» не следует также рассматривать термин «семейные болезни», т.к. семейные заболевания могут быть обусловлены не только наследственными факторами, но и условиями жизни, национальными либо профессиональными традициями семьи.

В зависимости от соотношения роли наследственных и экзогенных факторов в этиологии и патогенезе различных заболеваний все болезни человека условно можно разделить на три группы.

Первая группа — собственно наследственные болезни, т.е. болезни, при которых проявление патологической мутации (см. Мутагенез) как этиологического фактора практически не зависит от влияния окружающей среды, которая в этом случае определяет лишь степень выраженности симптомов болезни. К болезням первой группы относятся все хромосомные и генные Н.б. с полным проявлением, например болезнь Дауна (см. Дауна болезнь), Фенилкетонурия, гемофилия (см. Геморрагические диатезы) и др.

К болезням второй группы относят так называемые мультифакториальные болезни, в основе которых лежит взаимодействие генетических и средовых факторов. К болезням этой группы относятся гипертоническая болезнь, атеросклероз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, сахарный диабет, аллергические заболевания, многие пороки развития, определенные формы ожирения.

Генетические факторы, представленные определенной полигенной системой, обусловливают генетическую предрасположенность, которая может быть реализована при воздействии неблагоприятных или вредных факторов окружающей среды (физического или умственного переутомления, нарушения режима и сбалансированности питания и т.п.). Для одних из них влияние окружающей среды имеет большее, для других — меньшее значение.

К мультифакториальным болезням относят также состояния, при которых роль генетического фактора может играть один единственный мутантный ген, но проявляется это состояние также только при определенных условиях. Примером такого состояния может служить дефицит глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы.

Болезни третьей группы связаны исключительно с воздействием неблагоприятных или вредных факторов окружающей среды, наследственность в их возникновении практически не играет никакой роли. К этой группе относят травмы, ожоги, острые инфекционные болезни. Однако генетические факторы могут оказывать определенное влияние на течение патологического процесса, т. е. на темпы выздоровления, переход острых процессов в хронические, развитие декомпенсации функций пораженных органов. Наследственные болезни обычно подразделяют на три основные группы: моногенные, полигенные (мультифакториальные, или болезни с наследственным предрасположением) и хромосомные.

Клиническая классификация Н.б. построена по органному и системному принципам. Согласно этой классификации, выделяют Н.б, нервной, эндокринной, дыхательной и сердечно-сосудистой систем, печени, желудочно-кишечного тракта, почек, системы крови, кожи, уха, носа, глаз и др. Такая классификация в значительной степени условна, т.к. большинство Н.б. характеризуется вовлечением в патологический процесс нескольких органов или системным поражением тканей.

Моногенные болезни по типу наследования могут быть аутосомно-доминантными, аутосомно-рецессивными и сцепленными с полом; по фенотипическому проявлению — ферментопатиями (болезнями обмена веществ, в т.ч. болезнями, обусловленными нарушением репарации ДНК): болезнями, обусловленными молекулярной патологией структурных белков; иммунопатологией, в т.ч. болезнями, вызванными нарушениями в системе комплемента; нарушениями синтеза транспортных белков (в т.ч. белков крови) и пептидных гормонов; патологией свертывающей системы крови; дефектами механизма переноса веществ через клеточные мембраны. Среди моногенных болезней также выделяют группу синдромов с множественными врожденными пороками развития, при которых неуточнен первичный дефект мутантного гена. Моногенные болезни наследуются в полном соответствии с законами Менделя (см. Наследственность). Большинство известных Н.б. обусловлено мутациями структурных генов (см. Ген), возможность этиологической роли мутаций генов-регуляторов при некоторых заболеваниях до сих пор доказана лишь косвенно.

Аутосомно-доминантный тип наследования характерен для Н.б., в основе которых лежит нарушение синтеза структурных белков или белков, выполняющих специфические функции (например, гемоглобина). При аутосомно-доминантном типе наследования действие мутантного гена проявляется практически всегда. Больные мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой. Вероятность развития болезни в потомстве составляет 50%. Вновь возникшая мутация в гамете одного из родителей может привести к спорадическому случаю доминантной патологии. По аутосомно-доминантному типу наследуются Марфана синдром, болезнь Олбрайта (см. Псевдогипопаратиреоз), Дизостозы, Отосклероз, Пароксизмальная миоплегия, талассемия (см. Анемии) и др.

При аутосомно-рецессивном типе наследования мутантный ген проявляется только в гомозиготном состоянии. Больные мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой. Вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. Родители больных детей фенотипически могут быть здоровы, но являются гетерозиготными носителями мутантного гена. Аутосомно-рецессивный тип наследования более характерен для заболеваний, при которых нарушена функция одного или нескольких ферментов, — так называемый ферментопатий (Ферментопатии).

Рецессивное наследование, сцепленное с X-хромосомой, заключается в том, что действие мутантного гена проявляется только при XY-наборе половых хромосом, т.е. у мальчиков. Вероятность рождения больного мальчика у матери — носительницы мутантного гена — составляет 50%. Девочки практически здоровы, но половина из них является носительницами мутантного гена (так называемые кондукторами). Часто болезнь обнаруживается у сыновей сестер пробанда (человека, по отношению к которому составляется генеалогическое древо) или его двоюродных братьев по материнской линии. Больной отец не передает болезнь сыновьям. Этот тип наследования характерен для прогрессирующей мышечной дистрофии типа Дюшенна (см. Дистрофии мышечные прогрессирующие), гемофилии А и В, синдрома Леша — Найхана (см. Подагра), болезни Гунтера, болезни Фабри (см. Ферментопатии), некоторых форм генетически обусловленной недостаточности глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы.

Доминантное наследование, сцепленное с X-хромосомой, заключается в том, что действие доминантного мутантного гена проявляется в любом наборе половых хромосом (XX, XY, ХО и др.). Заболевание более тяжело протекает у мальчиков. Среди детей больного мужчины в случае такого типа наследования все сыновья здоровы, все дочери поражены. Больные женщины передают измененный ген половине сыновей и дочерей. Этот тип наследования прослеживается, например, при фосфат-диабете (см. Рахитоподобные болезни).

Ферментопатии, относящиеся к моногенным Н.б. по фенотипическому проявлению, составляют наиболее обширную и лучше всего изученную группу Н.б. Первичный дефект фермента расшифрован более чем для 200 ферментопатии. Возможны следующие причины ферментопатии: а) фермент не синтезируется совсем; б) в молекуле фермента нарушена последовательность аминокислот, т.е. изменена его первичная структура; в) отсутствует или неправильно синтезируется кофермент соответствующего фермента; г) активность фермента изменена в связи с аномалиями в других ферментных системах; д) блокада фермента обусловлена генетически детерминированным синтезом веществ, вызывающих инактивацию этого фермента.

Мутация гена может повлечь за собой нарушение синтеза белков, выполняющих пластические (структурные) функции. Нарушение синтеза структурных белков — вероятная причина таких заболеваний, как Остеодисплазии и Остеогенез несовершенный. Есть данные об определенной роли этих нарушений в патогенезе наследственных нефритоподобных заболеваний — синдрома Альпорта и семейной гематурии. Дисплазия ткани в результате аномалий в структуре белков может наблюдаться не только в почках, но и в любых других органах. Патология структурных белков характерна для большинства Н.б., наследуемых по аутосомно-доминантному типу.

Мутация гена может привести к развитию болезней, вызванных иммунодефицитными состояниями (см. Иммунопатология). Наиболее тяжело протекает агаммаглобулинемия, особенно в сочетании с аплазией вилочковой железы. Причиной появления гемоглобина с аномальной структурой при серповидно-клеточной анемии является замена в его молекуле остатка глутаминовой кислоты на остаток валина. Подобная заменю является результатом генной мутации. Это открытие послужило началом интенсивного изучения большой группы Н.б., названных гемоглобинопатиями (Гемоглобинопатии).

Известен ряд мутантных генов, контролирующих синтез факторов свертывания крови (см. Свертывающая система крови (Свёртывающая система крови)). Генетически детерминированные нарушения синтеза антигемофилического глобулина (фактор VIII) приводят к развитию гемофилии А. При нарушении синтеза тромбопластического компонента (фактор IX) развивается гемофилия В. Недостаток предшественника тромбопластина лежит в основе патогенеза гемофилии С.

Генные мутации могут быть причиной нарушения механизма транспорта различных соединений через клеточные мембраны. Наиболее изучены наследственная патология транспорта аминокислот (Аминокислоты) в кишечнике и почках, синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы (см. Углеводы), отмечены генетически обусловленные нарушения нормального функционирования так называемый К⁺. Na⁺-иoннoro насоса (АТФ-азы) клетки. Известны заболевания, причиной которых служит дефект механизмов, ответственных за поддержание нормального градиента концентраций ионов К⁺ и Mg²⁺ по обе стороны клеточной мембраны, что клинически проявляется периодическими приступами тетании (Тетания). Примером заболевания, вызванного генетически обусловленным дефектом механизма транспорта аминокислот через клеточные мембраны, является цистинурия, клиническим выражением которой является нефролитиаз и симптомы пиелонефрита. Классическая цистинурия обусловлена нарушением переноса ряда диаминокарбоновых кислот (аргинина, лизина) и цистина через клеточные мембраны как в кишечнике, так и в почках. Патология реабсорбции глюкозы в почечных канальцах — почечная глюкозурия — связана с нарушением функции мембранных белков-переносчиков или с дефектами в системе обеспечения энергией процессов активного транспорта глюкозы; наследуется по аутосомно-доминантному типу. Нарушение реабсорбции бикарбонатов в проксимальных отделах почечных канальцев или нарушение секреции водородных ионов клетками почечного эпителия дистальных отделов почечных канальцев лежит в основе развития двух типов почечного канальцевого ацидоза (см. Кислотно-щелочное равновесие).

Частота встречаемости моногенных Н.б. колеблется у разных этнических групп вразных географических зонах. В странах Западной Европы и СССР наиболее распространенными Н.б. являются галактоземия (1:20 000 — 1:40 000), гистидинемия (1: 17 000), фенилкетонурия (1:12 000 — 1:15 000), цистинурия (1:14 000), муковисцидоз (1:1200 — 1:5000). Частота встречаемости гиперлипопротеинемий (в т.ч. и полигенно наследуемых форм) достигает 1:100 — 1:200. К часто встречающимся Н.б. относятся гемофилия (1:10 000; болеют мальчики), гипотиреоз (1:7000), синдром мальабсорбции (1:3000), адреногенитальный синдром (1:5000 — 1:11 000). Частота встречаемости значительного числа Н.б. обмена пока не установлена, хотя это не свидетельствует об их редкости.

Полигенные (мультифакториальные) наследственные болезни, или болезни с наследственным предрасположением, обусловлены взаимодействием нескольких (или многих) генов в полигенных системах и факторов окружающей среды. Патогенез болезней с наследственным предрасположением, несмотря на их распространенность, изучен недостаточно.

Большое значение имеет поиск фенотипических маркеров наследственной предрасположенности к определенному заболеванию, например, аллергический диатез может быть диагностирован на основании повышенного содержания в крови иммуноглобулина Е и повышенной экскреции с мочой минорных метаболитов триптофана. Определены биохимические маркеры наследственной предрасположенности к сахарному диабету (повышенная толерантность к глюкозе, содержание в крови иммунореактивного инсулина), конституционально-экзогенному ожирению, гипертонической болезни (гиперлипопротеинемия). Достигнуты успехи в изучении взаимосвязи между группами крови АВО, антигенами системы гистосовместимости HLA и возможностью развития некоторых болезней. Установлено, что для лиц с тканевым гаплотипом HLA В8 высок риск заболевания хроническим гепатитом, целиакией и миастенией; для лиц с гаплотипом HLA А2 — хроническим гломерулонефритом, лейкозом; для лиц с гаплотипом HLA DW4 — ревматоидным артритом, для лиц с гаплотипом HLA А1 — атопической аллергией. Корреляция с системой HLA обнаружена примерно для 90 заболеваний человека, многие из которых характеризуются нарушениями системы иммунитета.

Болезни с наследственным предрасположением также имеют особенности распространения в разных странах. Так, по данным Шандса (A.R. Shands), частота расщепления губы и нёба в Англии составляет 1:515, в Японии — 1:333, а врожденный вывих бедра в Японии наблюдается в 10 раз чаще, чем в Англии.

Хромосомные болезни подразделяют на аномалии, обусловленные изменениями количества хромосом (полиплоидии, анэуплоидии) или структурными перестройками хромосом — делециями, инверсиями, транслокациями, дупликациями. Хромосомные мутации, возникшие в зародышевых клетках (гаметах), проявляются в так называемых полных формах. Нерасхождение хромосом (Хромосомы) и структурные изменения, появившиеся на ранних стадиях дробления зиготы, ведут к развитию мозаицизма. Вероятность появления хромосомных аберраций резко увеличивается в гаметах женщин старше 35 лет.

Частота встречаемости всех хромосомных болезней среди новорожденных, по данным Кэбека (М.М. Kaback), составляет 5,6:1000, при этом все виды анэуплоидий, включая мозаичные формы, составляют 3,7:1000, трисомии по аутосомам и структурные перестройки — 1,9:1000. Половину всех случаев структурных перестроек хромосом представляют семейные случаи, все трисомии являются спорадическими случаями, т. е. следствием вновь возникших мутаций. По данным Полани (P. Polani), около 7% всех беременностей осложнены хромосомными аберрациями плода, которые в подавляющем большинстве случаев ведут к спонтанным абортам.

Диагноз ряда Н.б. не представляет существенных затруднений и основывается на данных, полученных в результате общего клинического обследования (например, диагноз болезни Дауна, гемофилии, гаргоилизма, адреногенитального синдрома). Однако в большинстве случаев при диагностике Н.б. возникают серьезные затруднения в связи с тем, что многие из этих болезней по клиническим проявлениям очень сходны с приобретенными болезнями — так называемые фенокопиями Н.б. Известно также существование ряда фенотипически сходных, но гетерогенных в генетическом отношении болезней (например, синдром Марфана и гомоцистинурия, галактоземия и синдром Лоу, фосфат-диабет и почечный канальцевый ацидоз). Все случаи атипично протекающих или хронических заболеваний требуют клинико-генетического анализа. На наследственную болезнь может указывать наличие специфических клинических признаков. Среди них особое диагностическое значение могут иметь признаки дисплазии — эпикант, гипертелоризм, седловидный нос, особенности строения лица («птичье», «кукольное», олигомимичное лицо и др.), черепа (долихоцефалия, брахицефалия, плагиоцефалия, «ягодичная» форма черепа и др.), глаз, зубов, конечностей и др.

При подозрении на Н.б. генетическое обследование больного начинают с получения подробных клинико-генеалогических данных на основании результатов его опроса о состоянии здоровья ближайших и отдаленных родственников, а также специального обследования членов семьи, что позволяет составить медицинскую родословную больного и определить характер наследования патологии. Вспомогательное, а в ряде случаев решающее диагностическое значение имеют данные, полученные с помощью различных параклинических методов, в т.ч. биохимических, и цитогенетических и молекулярно-генетических исследований. Разработаны биохимические методы диагностики нарушений обмена веществ, основанные на применении хроматографии (Хроматография), электрофореза, ультрацентрифугирования и т.д. Для диагностики заболеваний, вызванных недостаточностью ферментов, применяют методы определения активности этих ферментов в плазме и клетках крови, в материале, полученном при биопсии органов. Биохимические исследования проводят также на клетках, выращенных в культуре, что позволяет обнаружить ряд болезней, обусловленных нарушением обмена липидов, гликозаминогликанов (мукополисахаридов), углеводов, аминокислот, нуклеиновых кислот, — всего более 100 заболеваний. Наиболее разработанными являются методы диагностики болезни Тея — Сакса (см. Амавротическая идиотия), синдрома Леша — Найхана (см. Подагра), некоторых мукополисахаридов (Мукополисахариды). Проведение биохимических исследований при Н.б. обмена в ряде случаев требует применения нагрузочных проб соединениями, метаболизм которых, как предполагают, нарушен.

Однако сложные аналитические методы не могут быть использованы для массовых обследований. В связи с этим при массовых осмотрах проводят двухэтапное обследование с применением на начальном этапе простых полуколичественных методов и (при положительных результатах обследования на первом этапе) — более сложных аналитических методов, выполнение которых возможно лишь в специальных центрах. Эти программы получили название просеивающих, или скрининг-программ. Внедрение методов автоматического биохимического анализа облегчает проведение массового обследования детей на Н.б. Массовые обследования детских контингентов (особенно контингентов новорожденных) позволяют выявлять наследственные нарушения обмена в доклинической стадии, когда диетотерапия и соответствующее медикаментозное лечение способны полностью предупредить развитие тяжелой инвалидности.

Разработка новых методов культивирования клеток, биохимические и цитогенетическое исследования сделали возможной пренатальную диагностику многих Н.б., в т.ч. всех хромосомных болезней и болезней, сцепленных с Х-хромосомой, а также целый ряд генетически обусловленных нарушений обмена веществ. Результаты подобных исследований могут служить показанием для прерывания беременности или начала лечения аномалий обмена еще во внутриутробном периоде. Пренатальная диагностика Н.б. показана в тех случаях, когда у одного из родителей обнаруживается структурная перестройка хромосом (транслокация, инверсия), когда возраст беременных женщин превышает 35 лет и когда в семье прослеживаются доминантно наследуемые заболевания или существует высокий риск возникновения рецессивных наследственных болезней — аутосомных или сцепленных с Х-хромосомой. Для антенатальной диагностики используют также рентгенографию и ультразвуковое исследование плода.

Лечение и профилактика наследственных болезней. В большинстве случаев Н.б. проводится симптоматическое лечение, направленное на коррекцию отдельных проявлений. Одним из наиболее распространенных методов патогенетического лечения Н.б. обмена является диетотерапия. Проведение диетотерапии требует строгого соблюдения ряда условий: точного диагноза аномалии обмена, исключающего ошибки, связанные с существованием фенотипически сходных синдромов; максимальной адаптации диеты к потребностям растущего организма; тщательного клинического и биохимического контроля.

Наиболее полно изучены возможности диетической коррекции обмена фенилаланина при фенилкетонурии. Для диетической коррекции галактоземии созданы специальные препараты. Препараты типа энпита с успехом применяют при лечении других Н.б. (синдрома Марфана, синдрома Лоренса — Муна — Бидля). Предложены также специальные диеты для лечения гистидинемии, гомоцистинурии, кетоацидурии и др.

Продолжается поиск методов лечения больных с наследственными ферментопатиями. Заместительная терапия, при ферментопатиях, в основе которых лежит недостаточность ферментов или их проферментов, участвующих в процессах расщепления и всасывания (муковисцидозе, недостаточности дисахаридаз, трипсиногена и др.), заключается в приеме желудочного сока, препаратов пепсина, трипсина, панкреатина; проходит клинические испытания использование лактазы, дрожжевой сахаразы, гамма-амилазы при нарушениях всасывания лактозы, сахарозы и крахмала,

Заместительная терапия препаратами гамма-глобулина, обогащенными антителами или иммуноглобулинами других классов, проводится при лечении наследственных иммунопатологий, связанных с дефицитом иммуноглобулинов. Для лечения наследственных эндокринных заболеваний вводят кортйкостероиды (например, при адреногенитальном синдроме), препараты гормонов щитовидной железы (при гипотиреозе), инсулин (при сахарном диабете) и т.п.

Основным препятствием при лечении наследственных ферментопатий методом введения недостающих ферментов, т.е. методом заместительной ферментотерапии, являются иммунные реакции на введение чужеродного белка. Новые возможности в этом направлении открывает использование искусственно созданных липидных частиц — липосом. Клетки тканей захватывают липосомы, под действием клеточных липаз оболочка липосомы разрушается и фермент получает возможность проявить свое действие внутри клетки. В качестве оболочки для вводимого с терапевтической целью фермента используют также тени эритроцитов больного, капсулы из нейлона. Новым направлением в лечении Н.б. является разработка методов индуцирования синтеза ферментов с помощью химических препаратов и гормонов. Так, установлено, например, что барбитураты индуцируют синтез глюкуронилтрансферазы — фермента, необходимого для образования глюкуронидов Билирубина (так называемого прямого билирубина), стероидных гормонов и ряда других соединений. Отмечено значительное повышение активности глюкуронилтрансферазы под влиянием фенобарбитала у больных с синдромом Криглера — Найяра, который характеризуется резкой гипербилирубинемией (Гипербилирубинемия) в связи с генетически обусловленной недостаточностью этого фермента. Глюкокортиконды активизируют синтез глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы и могут использоваться при лечении гликогеноза I типа (болезни Гирке) с целью предупреждения гипогликемических состояний и снижения интенсивности накопления гликогена в тканях (см. Гликогенозы). Установлено индуцирующее влияние кортикостероидов на синтез и созревание ферментных систем кишечника, в частности дисахаридаз. Эстрогенные гормоны обусловливают увеличение концентрации церулоплазмина в крови, поэтому их используют при лечении гепатоцеребральной дистрофии.

Индуцировать синтез ферментов могут и витамины, причем это особенно заметно при так называемой витаминозависимых состояниях, которые характеризуются развитием гипо- или авитаминоза не в связи с ограниченным поступлением витаминов в организм, а в результате нарушения синтеза специфических транспортных белков или апоферментов (см. Ферменты). Хорошо известна эффективность высоких доз витамина В₆ (от 100 мг и выше в сутки) при так называемых пиридоксинзависимых состояниях и заболеваниях (цистатионинурии, гомоцистинурин, семейной гипохромной анемии, синдроме Клаппа — Комроуэра, болезни Хартнупа, некоторых формах бронхиальной астмы). Высокие дозы витамина D (до 50 000 — 200 000 ME в сутки) оказались эффективными при наследственных рахитоподобных заболеваниях (фосфат-диабете, синдроме де Тони — Дебре — Фанкони, почечном канальцевом ацидозе). ВитаминС в дозах до 1000 мг в сутки применяют при лечении алкаптонурии. Высокие дозы витамина А назначают больным с синдромами Гурлер и Гунтера (мукополисахаридозы). Отмечено улучшение состояния больных мукополисахаридозами под влиянием преднизодона.

Успехи пластической и восстановительной хирургии определили высокую эффективность хирургического лечения наследственных и врожденных пороков развития. В практику лечения Н.б. внедряются методы трансплантации, что позволит не только заменить органу, подвергшиеся необратимым изменениям, но и осуществлять пересадки с целью восстановления синтеза белков и ферментов, отсутствующих у больных. Большой интерес может представить трансплантация иммунокомпетентных органов (вилочковой железы, костного мозга) при лечении разных форм наследственных иммунопатологий.

Одним из методов лечения Н.б. является назначение препаратов, связывающих токсические продукты, образующиеся в результате блокирования определенных биохимических реакций. Так, для лечения гепатоцеребральной дистрофии (болезни Вильсона — Коновалова) применяют препараты, образующие растворимые комплексные соединения с медью (унитиол, пеницилламин). Комплексоны, специфически связывающие железо, находят применение при лечении гемохроматоза, а комплексоны, образующие растворимые комплексные соединения кальция, — при лечении наследственных тубулопатий с нефролитиазом. При лечении гиперлипопротеинемий применяют холестирамин, который связывает холестерин в кишечнике и препятствует его реабсорбции.

С помощью генетической инженерии (Генетическая инженерия) разрабатываются также средства генной терапии.

Успехи в профилактике и лечении Н.б. в первую очередь связаны с созданием диспансерного обслуживания больных с наследственными заболеваниями. В нашей стране организуются консультативные кабинеты по медицинской генетике и центры по медико-генетическому консультированию (Медико-генетическое консультирование), по наследственной патологии у детей и по пренатальной наследственной патологии.

Сохранение и улучшение здоровья населения зависит в значительной степени от профилактики Н.б., именно в этом заключается особо важная роль медицинской генетики (Медицинская генетика).

Отдельные наследственные болезни — см. статьи по названию болезней.

Библиогр.: Антенатальная диагностика генетических болезней, под ред. А.Е.X. Эмери, пер. с англ., М., 1977: Барашнев Ю.И. и Вельтищев Ю. Е Наследственные болезни обмена веществ у детей, М., 1978, библиогр.; Бочков Н.П. Генетика человека, М., 1978, библиогр.; Козлова С.И. и др. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование, Л., 1987; Лазюк Г.И., Лурье И.В. и Черствой Е.Д. Наследственные синдромы множественных врожденных пороков развития. М., 1983; Маринчева Г.С. и Гаврилов В.И. Умственная отсталость при наследственных болезнях, М. 1988; Тератология человека, под ред. Г.И. Лазюка, М., 1979.

см. Болезни наследственные.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

НАСЛЕ́ДСТВЕННЫЕ БОЛЕ́ЗНИ, патологические состояния организма, обусловленные изменениями генетического материала — мутациями(см. МУТАЦИИ). В широком смысле термин «наследственные болезни» включает не только хромосомные(см. ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ) и генные болезни, вызываемые соответствующими мутациями, но и мультифакториальные болезни, развитие которых связано с взаимодействием нормальных полиморфных генов, формирующих предрасположенность к заболеванию, с факторами внешней среды. Условно к наследственным болезням можно также отнести болезни, связанные с присутствием в организме некоторых редких вариантов белков (обычно ферментов) и развивающиеся в ответ на более или менее специфические внешнесредовые воздействия, например, на прием некоторых лекарственных средств. В узком смысле под термином «наследственные болезни» понимают моногенные заболевания, т. е. обусловленные мутациями отдельных генов. Многие наследственные болезни проявляются как врожденные состояния. Для наследственных болезней характерно также семейное накопление (заболевание встречается у нескольких членов семьи). Термины «наследственные болезни», «семейные болезни» и «врожденные болезни» (с которыми индивид рождается на свет) не являются синонимами. Например, некоторые врожденные пороки развития могут вызываться различным ненаследственными факторами (виpyc краснухи, алкоголь, талидомид, ряд антидиабетических препаратов и т. д.), нарушающими эмбриогенез; семейное накопление встречается при инфекционных заболеваниях, а ряд наследственных болезней, например, хорея Гентингтона, мышечные дистрофии, пигментная дистрофия сетчатки и другие, не являются врожденными, так как проявляются в зрелом возрасте.

История изучения

Наследственные болезни известны человечеству, по-видимому, со времен Гиппократа, однако их изучение началось лишь в 20 веке после переоткрытия законов Менделя(см. МЕНДЕЛЯ ЗАКОНЫ). На протяжении первых десятилетий 20 века происходило накопление и анализ фактических данных по наследованию патологических признаков. Важным событием этого периода явилась работа английского врача А. Гаррода (1908). Исследуя одну из наследственных болезней обмена веществ — алкаптонурию, он предположил, что в ее основе лежит генетически обусловленное врожденное нарушение обмена веществ, и что таким же образом могут развиваться и другие наследственные болезни. Дальнейшее понимание природы наследственных болезней связано с успехами в изучении механизма реализации генетической информации. Вехой в этом направлении явилась сформулированная Дж. Бидлом(см. БИДЛ Джордж Уэллс) и Э. Тейтемом(см. ТЕЙТЕМ Эдвард) концепция «один ген — один фермент», означавшая, что гены контролируют синтез ферментов, и объяснявшая механизм возникновения наследственных врожденных нарушений обмена веществ, описанных Гарродом. Позднее было уточнено, что гены контролируют синтез не только ферментов, но и других белков любого организма, в том числе человека. Впоследствии изучение наследственных болезней способствовало пониманию сущности генетического кода и природы мутаций. В конце 1940-х гг. Л. Полинг(см. ПОЛИНГ Лайнус) (совместно с сотрудниками) обнаружил аномальное поведение при электрофорезе гемоглобина, полученного от больных серповидноклеточной анемией(см. СЕРПОВИДНОКЛЕТОЧНАЯ АНЕМИЯ). В 1957 В. Ингрем доказал, что этот гемоглобин является мутантным, а его аномальные свойства обусловлены специфическим замещением в его молекуле одного из аминокислотных остатков (глутаминовой кислоты) на другой (валин). В результате было сформулировано представление о молекулярных болезнях, в основе которых лежат изменения последовательности нуклеотидов (мутации) в гене и соответствующие им изменения аминокислотной последовательности кодируемого этим геном белка.

Классификация

Наследственные болезни многочисленны (известно свыше 6000) и разнообразны по проявлениям. Тип наследования лежит в основе классификации моногенных наследственных болезней. Для значительной части наследственных болезней тип наследования установлен — патологические признаки, также как и нормальные, могут наследоваться аутосомно-доминантно, аутосомно-рецессивно и сцепленно с полом (Х-сцепленный доминантный, Х-сцепленный рецессивный и Y-сцепленный типы наследования). Термин «аутосомный» указывает на то, что мутантный ген локализован в аутосоме, «Х-сцепленный» — в половой Х-хромосоме, а «Y-сцепленный» — в половой Y-хромосоме. Выделение доминантного и рецессивного типов наследования существенно с медицинской точки зрения, так как при доминантном типе наследования клиническое проявление болезни обнаруживается у гомо- и гетерозигот, а при рецессивном — только у гомозигот, т. е. значительно реже. Основные методы, с помощью которых устанавливается тот или иной тип наследования, — клинико-генеалогический, базирующийся на анализе родословных, и более точный сегрегационный анализ, объектом которого, как правило, являются так называемые ядерные семьи (т. е. родители и дети).

К наиболее часто встречающимся (частота 0,5—0,1 на 1000 человек) наследственным болезням с аутосомно-доминантным типом наследования относятся нейрофиброматоз, поликистоз почек (взрослый тип), несовершенный дентиногенез, хорея Гентингтона, сфероцитоз, одна из форм детской тугоухости и некоторые другие. При анализе родословных, в которых прослеживается этот тип наследования, выявляется, что один из родителей, как правило, болен; вероятность развития болезни у детей 50%; оба пола поражаются одинаково часто; наблюдается «вертикальная» передача наследственной болезни в ряду поколений. Примером довольно распространенных (по крайней мере в европейских популяциях) наследственных болезней с аутосомно-рецессивным типом наследования являются муковисцидоз, фенилкетонурия, адреногенитальный синдром, врожденная нейросенсорная тугоухость. При этом типе наследования родители в абсолютном большинстве случаев здоровы, но являются гетерозиготными носителями мутантного гена; вероятность рождения больного ребенка составляет 25%; оба пола поражаются с одинаковой частотой; родители больных детей часто оказываются кровными родственниками. Рецессивные наследственные болезни, сцепленные с X-хромосомой (например, миопатия(см. МИОПАТИЯ) Дюшенна, гемофилия(см. ГЕМОФИЛИЯ) А и В, ихтиоз(см. ИХТИОЗ)), как правило, проявляются у мальчиков. Если мать является гетерозиготной носительницей мутантного гена, то вероятность рождения больного мальчика у нее составляет 50%. Девочки практически здоровы, но половина из них являются носителями мутантного гена. Больной отец не передает болезнь сыновьям, но все его дочери — гетерозиготные носительницы мутантного гeнa. Наследственные болезни с доминантным типом наследования, сцепленного с X-хромосомой, весьма редки (например, витамин D-резистентный рахит). Проявление заболевания не зависит от пола, однако более тяжело протекает у мальчиков. Среди детей больного мужчины все сыновья здоровы, все дочери — больны. Больные женщины передают мутантный ген половине сыновей и дочерей.

Для многих наследственных болезней характерна генетическая гетерогенность, т. е. к сходным фенотипическим проявлениям могут приводить различные мутационные изменения генетического материала. Такие изменения могут затрагивать либо разные гены, контролирующие обычно один метаболический путь (как, например, для ряда аутосомно-рецессивных форм мукополисахаридозов, ихтиоза, врожденной катаракты и других наследственных болезней, для которых существуют формы с разными типами наследования), либо разные сайты одного и того же гена (некоторые формы -талассемии, миопатии Дюшенна и Беккера, муковисцидоз и многие другие наследственные болезни). В результате реализации международной программы «Геном человека» тысячи генов наследственных болезней локализованы в определенных участках хромосом, а многие сотни генов выделены и идентифицированы — установлена их точная структура, а также природа мутационных изменений. Исследования молекулярно-генетических механизмов, лежащих в основе возникновения моногенных наследственных болезней, позволили обнаружить различные типы мутаций, ведущих к нарушению работы генов при целом ряде наследственных болезней.

Так как для многих наследственных болезней первичный биохимический дефект еще не известен, их классифицируют по клиническому принципу. Выделяют наследственные болезни нервной, эндокринной, сердечно-сосудистой, пищеварительной систем, наследственные болезни кожи и ее придатков, глаз, скелета, системы крови и т. п. Такая классификация в значительной степени условна, так как при большинстве наследственных болезней в патологический процесс вовлекаются органы, входящие в разные системы организма.

Большинство наследственных болезней проявляется уже в детском возрасте или даже при рождении. Проявление наследственных болезней, как правило, варьирует. Присутствие или отсутствие признака при наличии в генотипе гена, детерминирующего его, а также степень проявления признака определяются пенетрантностью(см. ПЕНЕТРАНТНОСТЬ) и экпрессивностью гена, которые зависят, с одной стороны, от взаимодействия с другими генами, с другой — от взаимодействия с факторами окружающей среды. Примером, показывающим насколько может варьировать проявление наследственной патологии человека, определяемой моногенно, является успешное лечение специальной диетой больных фенилкетонурией, которое позволяет практически полностью исправить проявление мутантного гена.

Основные причины искажений в картине наследования (отклонения от моногенного наследования) наследственных болезней — неполная пенетрантность и спорадические случаи заболевания, которые включают вновь возникающие мутации в половых клетках, фенокопии (внешне сходные по клинической картине заболевания, обусловленные факторами внешней среды) и другие. Наследование по правилам Менделя не прослеживается также при наследственных заболеваниях, обусловленных мутациями митохондриальных генов. Известно около 30 наследственных митохондриальных заболеваний.

Патогенез

Первичный биохимический дефект известен для нескольких сотен наследственных болезней. В большинстве случаев он проявляется усилением, или чаще ухудшением и даже полной утратой функции соответствующего белка. Наследственные дефекты ферментов (энзимопатии(см. ЭНЗИМОПАТИИ)) обычно приводят к снижению или полной утрате активности ферментов, участвующих в обмене (в основном в катаболизме) аминокислот, пуринов и пиримидинов, углеводов, липидов и других метаболитов. Известны также наследственные дефекты некоторых структурных белков, например, коллагенов(см. КОЛЛАГЕН); белков, участвующих в свертывании крови; белков системы комплемента(см. КОМПЛЕМЕНТ); ряда транспортных белков, прежде всего, гемоглобинов; рецепторных белков; пептидных гормонов и некоторых др. Наследственный дефект того или иного белка, как правило, приводит к цепи сложных вторичных реакций, обусловленных нарушенным взаимодействием мутантного белка с другими белками и структурами целостного организма и формированию в конечном счете клинической картины наследственного заболевания. Для большинства наследственных болезней путь от мутантного гена к симптомам наследственной болезни остается неизвестным.

Распространенность

Распространенность наследственных болезней (встречаемость соответствующего заболевания в популяции) подчиняется популяционно-генетической закономерности. Встречаемость наследственных болезней в когорте (совокупность индивидов одного возраста в пересчете на новорожденных) называется частотой наследственных болезней. Значение частоты, как правило, оказывается выше, чем распространенности, так как оно учитывает возрастную зависимость начала заболевания и смерти.

Частота большинства наследственных болезней достаточно низкая, однако суммарно они составляют весьма заметный груз в популяции. По данным разных авторов, частота аутосомно-доминантных заболеваний составляет от 3 до 9,5, аутосомно-рецессивных — от 2 до 2,5 и Х-сцепленных рецессивных заболеваний — от 0,5 до 2 больных на 1000 новорожденных. Аутосомно-доминантные и Х-сцепленные рецессивные заболевания, резко снижающие приспособленность их носителей (ахондроплазия, миопатия Дюшенна и др.) встречаются с примерно одинаковой частотой с различных популяциях. Эта частота поддерживается за счет баланса между вновь возникающими мутациями и их элиминацией отбором через одно или два поколения. Аутосомно-рецессивные наследственные болезни, напротив, нередко обнаруживают неравномерное распределение по разным популяциям. Частота фенилкетонурии, например, которая выявляется у новорожденных во многих странах в течение 20 и более лет, варьируется от 1:6500 в Белоруссии, Чехии, Словакии и Польше до 1:210851 в Японии. Сходная вариабельность частот выявлена для галактоземии и некоторых других наследственных болезней. Хорошо известны примеры накопления отдельных аутосомно-рецессивных наследственных болезней не только в небольших изолированных популяциях, но и в значительных по численности этнических группах (накопление болезней Тея-Сакса, Нимана-Пика и Гоше и других болезней у евреев-ашкенази; аспартилгликозаминурии, диастрофической карликовости, лизинурической непереносимости белка и других болезней у финнов; семейной средиземноморской лихорадки у армян; синдрома холестаза-лимфатического отека у норвежцев и т. д.).

В большинстве случаев причиной накопления наследственных болезней в популяциях является дрейф генов, или такая его разновидность, как эффект родоначальника. В республиках Средней Азии и ряде других популяций накоплению аутосомно-рецессивных наследственных болезней в значительной степени способствуют кровнородственные браки. В некоторых случаях (- и -талассемия, серповидноклеточная анемия, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) накопление мутантных генов в популяциях, по-видимому, обусловлено наличием регионального фактора отбора (для указанных наследственных болезней — малярии) в пользу гетерозиготных носителей мутантного гена.

Диагностика

Диагноз ряда наследственных болезней, прежде всего тех, для которых неизвестен первичный биохимический или молекулярно-генетический дефект, основывается на результатах клинического обследования, спецификой которого является синдромологическая направленность. В диагностике наследственных болезней используется также клинико-генеалогический анализ с составлением родословной больного. По характеру родословной в ряде случаев можно сделать заключение о типе наследования заболевания. В диагностике наследственных болезней, в том числе дородовой, для которых известен первичный дефект, используются все современные биохимические, иммунологические, биофизические и дригие методы анализа. Разработаны различные методы получения плодного материала для дородовой диагностики, в том числе амниотической жидкости с плодными клетками, ворсинок хориона и кусочков плаценты. Наследственные болезни, сопровождающиеся грубыми пороками развития, все чаще диагностируются пренатально при проведении ультразвукового обследования беременных женщин и плодов.

Все шире в диагностике наследственных болезней (особенно пренатальной) применяются молекулярно-генетические методы. В ряде случаев (например, при недостаточности антитромбина III, гемофилии А и В, фенилкетонурии, — и -талассемии, муковисцидозе и др.) проводят прямой анализ мутантных генов с помощью так называемых молекулярных зондов или других методов. Для молекулярной диагностики наследственных болезней используют также непрямой подход с анализом сцепления разнообразных молекулярных (ДНК) маркеров с мутантной хромосомой. Некоторые наследственные болезни распознаются при сочетании нескольких методов ДНК-диагностики. В целом развитие методов молекулярно-генетического анализа идет быстрыми темпами.

Генетический скрининг

Особым видом помощи при наследственной патологии является скрининг новорожденных с помощью специальных биохимических тестов для своевременного досимптоматического выявления новорожденных с некоторыми наследственными болезнями обмена веществ, такими как фенилкетонурия, гипотиреоз и галактоземия с целью их последующего эффективного лечения. Во многих странах скрининг всех новорожденных для выявления фенилкетонурии был введен более 40 лет назад, а для гипотиреоза — несколько позже. С его помощью были выявлены многие тысячи потенциально больных новорожденных, которые получили соответствующее лечение (специальная диета без фенилаланина при фенилкетонурии, без галактозы при галактоземии и гормонотерапия при гипотиреозе), обеспечивающее их практическое выздоровление. Задачей скрининга новорожденных и других методов генетического скрининга является выявление носителей мутантных генов и последующее предупреждение рождения детей, больных наследственными болезнями.

Лечение и профилактика

Лечение моногенных наследственных болезней является либо патогенетическим (когда известен первичный биохимический дефект), либо симптоматическим (достаточно эффективно при ряде наследственных болезней, сопровождающихся врожденными пороками развития). Патогенетическое лечение в одних случаях связано с введением в организм недостающих продуктов мутантного гена (фактора VIII свертывания крови при гемофилии А, нормальных клеток, являющихся продуцентами нормальных ферментов при некоторых болезнях и т. д.). В других случаях оно сводится к исключению из продуктов питания патологически накапливающихся метаболитов — субстрата мутантного фермента (диета без фенилаланина при фенилкетонурии, без галактозы при галактоземии), или к введению больших доз кофакторов (например, витамина B₆ при гомоцистинурии), восстанавливающих функции мутантного фермента, и т. д. В настоящее время эффективные методы лечения разработаны для примерно 30 наследственных болезней обмена веществ, а также для ряда других наследственных болезней.

Генная терапия, т. е. исправление дефекта на генном уровне с помощью введения чужеродной ДНК, содержащей нормальный ген, уже начала применяться для лечения наследственных болезней, но она еще далека от широкого практического применения.

Основным способом профилактики наследственных болезней является медико-генетическое консультирование. Оно направлено, как правило, на предупреждение появления новых случаев наследственных болезней в семьях и поэтому существенно не влияет на частоту наследственных болезней в популяции. Более эффективным методом профилактики наследственных болезней среди населения является выявление в популяции всех супружеских пар — носителей некоторых рецессивных генов с последующим осуществлением пренатальной диагностики заболевания у плода (проводится при серповидноклеточной гемоглобинопатии, -талассемии в ряде стран, болезни Тея-Сакса среди евреев-ашкенази в США) либо массовое обследование беременных женщин с целью пренатальной диагностики различных врожденных пороков развития.