«Регуляторные пептиды»

высокомолекулярные соединения, представляющие собой цепочку аминокислотных остатков, соединенных пептидной связью. Р. п., насчитывающие не более 20 аминокислотных остатков, называют олигопептидами, от 20 до 100 — полипептидами, свыше 100 — белками. Большинство Р. п. относится в полипептидам. Общее число Р. п., открытых к началу 1991 г., составляет свыше 300.

Классификация Р. п. учитывает химическую структуру, физиологические функции и происхождение Р. п. Одно из основных затруднений при классификации полипептидов состоит в их полифункциональности, вследствие чего невозможно выделить одну или даже несколько главных функций у каждого субстрата. Известны также значительные различия в физиологической активности Р. п., близких по химической структуре, и, наоборот, существуют близкие по функциям Р. п., различающиеся по своей химической структуре. Поскольку Р. п. содержатся и образуются практически во всех тканях и органах, то при классификации Р. п. учитывают и место преимущественного образования пептида.

На основе приведенных выше критериев выделено более 20 семейств Р. п. Из них наиболее изучены следующие: гипоталамические либерины и статины — тиролиберин (ТРГ), кортиколиберин (КРГ), лютропин (ЛГ), люлиберин, соматолиберин, соматостатин (ССТ), меланостатин (МИФ); опиоидные пептиды, к которым относятся как производные проопиомеланокортина — бета-эндорфин (β-энд), гамма-эндорфин (γ-энд), альфа-эндорфин (α-энд), мет-энкефалин (мет-энк), так и производные продинорфина — динорфины (дин), лей-энкефалин (лей-энк), а также производные проэнкефалина А — адренорфин, лей-энк, мет-энк, казоморфины, дерморфины, подгруппы FMRFa и YGGFMRFa; меланотропины — адренокортикотропный гормон (АКТГ) и его фрагменты, α-, β-, γ-меланотропины (α-МСГ, β-МСГ, γ-МСГ); вазопрессины и окситоцины; так называемые панкреатические пептиды — нейропептид У, пептид УУ, пептид РР; глюкагон-секретины — вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), пептид гистидин-изолейцин, секретин; холецистокинины, гастрины; тахикинины — вещество П. вещество К, нейромедин К, кассинин; нейротензины — нейротензин, нейромедин Н, ксенопсин; бомбезины — бомбезин, нейромедины В и С; кинины — брадикинины, каллидин; ангиотензины I, II и III; атриопептиды; кальцитонины — кальцитонин, кальцитонин-ген-родственный пептид.

Регуляторные пептиды воздействуют практически на все физиологические функции организма. Монофункциональные Р. п. не известны. Отдельные функции регулируются несколькими Р. п. одновременно, однако, как правило, имеет место качественное своеобразие действия каждого из пептидов. Ряд Р. п. тесно связан с механизмами обучения и памяти. Это прежде всего фрагменты АКТГ (АКТГ_4—7 АКТГ_4—10) и вазопрессин, которые ускоряют обучение и являются стимуляторами внимания и процесса консолидации памяти (перехода кратковременной памяти в долговременную). Холецистокинин-8 оказался мощным средством подавления стремления к пище у голодных животных. Подавляют пищевое поведение также ТРГ, ССТ, КРГ, бомбезин, нейротензин и некоторые другие, а нейропептид У значительно усиливает проявление этой функции. На пищедобывательное поведение стимулирующее действие оказывают и некоторые опиоиды. К эндогенным ингибиторам восприятия боли (эндогенным опиатам) относятся опиоидные пептиды (β-энд, дин, лей-энк, дерморфин и др.), а также нейротензин, симатостатин, холецистокинин-8 и некоторые другие неопиоидные пептиды. Доказано участие ряда пептидов в механизмах стресса и шока (β-энд, пролактин, гормон роста и др.). Регуляторные пептиды участвуют в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы. Установлена роль ангиотензина II и вазопрессина в возникновении артериальной гипертензии. Мощными сосудорасширяющими, гипотензивными и диуретическими (в т.ч. натрий-уретическими) свойствами обладают некоторые атриопептиды, АКТГ и др. Выявлено, что Р. п. регулируют системы специфического и неспецифического иммунитета (тафцин, иммунопоэтины, тимозины, кортиколиберин, вещество П, нейротензин и др.). Предполагают участие ряда пептидов в развитии опухолей.

Помимо прямого действия на различные функции организма Р. п. оказывают разнообразные и сложные влияния на выход тех или иных Р. п. и других биорегуляторов, на некоторые метаболические процессы и т.д. Все это послужило основой для появления гипотезы о существовании функциональной непрерывности (континуума) системы биорегуляторов. Такая система обеспечивает, по-видимому, образование сложных регуляторных цепей и каскадов.

Все большее внимание исследователей привлекает скорость реакции организма на введение Р. п. Широкое применение получили те пептиды, которые известны как гормоны — АКТГ, инсулин, соматотропный гормон, вазопрессин, окситоцин. Вместе с тем использование пептидов в клинической практике затруднено прежде всего из-за полифункциональности Р. п. и их быстрого расщепления протеазами желудочно-кишечного тракта, крови, цереброспинальной жидкости и других биологических сред, а также вследствие проявления длительных вторичных эффектов и отсутствия строгой зависимости эффекта от дозы.

Значительные успехи достигнуты при использовании вазопрессина и окситоцина. В частности, вазопрессин используют как стимулятор запоминания и преодоления некоторых амнезий, он также снижает эмоциональное напряжение, улучшает самочувствие. Особенно благоприятные результаты достигнуты при применении дезглицинамидного аналога вазопрессина и дезамино-Д-аргининвазопрессина, у которых в значительно меньшей степени, чем у самого вазопрессина, выражены гормональные эффекты. Несмотря на значительное структурное сходство молекул вазопрессина и окситоцина, последний оказывает противоположное действие на память: он вызывает эффекты амнезии, положительно воздействует при лечении депрессивных, истерических и психопатоподобных реакций с вегетативно-сосудистыми нарушениями.

В качестве противопаркинсонического и антидепрессивного средства в клинических условиях применяют тиролиберин. Одноразовое внутривенное его введение улучшает настроение, уменьшает чувство страха, ослабляет симптоматику маниакального состояния. Проводится изучение действия тиролиберина на сон, при алкоголизме и т.д. Применение тиролиберина ограничивается проявлением его эндокринных эффектов: высвобождением ряда гормонов — тиротропина, пролактина и др.

Значительный интерес представляют материалы клинических испытаний по изучению антипсихотического, гипотензивного, противоязвенного и противоболевого действия эндорфинов и аналогов энкефалинов. Так, при лечении некоторых форм шизофрении перспективен дез-тирозил-гамма-эндорфин, а при язвенной болезни и гипертонии — некоторые аналоги энкефалинов.

Большое внимание уделяется изучению иммуностимуляторов — тафцина и его фрагментов, а также ряда пептидов шишковидного тела: тимопоэтинов, тимозинов и др. Если тафцин и его аналоги рассматриваются как стимуляторы преимущественно неспецифического иммунитета, то вторая группа этих Р. п. вызывает стимуляцию специфического иммунитета. Значительный интерес представляют материалы о противострессорной активности тафцина, пептида дельта сна и вещества П.

Изучено диуретическое и натрийуретическое действие атриопептила 1—28. При его введении диурез и натрийурез усиливаются в десятки раз и может быть сравним с эффектом фурасемида — диуретика непептидной природы. Однако действие последнего достигается при введении доз в сотни раз больших, чем при введении пептида, и сопровождается усилением калийуреза в отличие от преимущественного натрийуреза, вызываемого атриопептидом.

См. также Гипоталамические нейрогормоны, Медиаторы, Нейросекреция.

Библиогр.: Ашмарин И.П. Перспективы практического применения и некоторых фундаментальных исследований малых регуляторных пептидов, Вопр. мед. химии, т. 30, в. 3, с. 2, 1984; Ашмарин И.П. и Обухова М.Р. Регуляторные пептиды, БМЭ, т. 29, с. 312, 1988; Клуша В.Е. Пептиды — регуляторы функций мозга, Рига, 1984.

РЕГУЛЯТОРНЫЕ ПЕПТИДЫ

РЕГУЛЯ́ТОРНЫЕ ПЕПТИ́ДЫ (нейропептиды), биологически активные вещества, состоящие из различного числа аминокислотных остатков (от двух до нескольких десятков). Различают олигопептиды, состоящие из небольшого числа аминокислотных остатков, и более крупные — полипептиды, хотя точной границы между этими двумя группами веществ не существует. Еще более крупные аминокислотные последовательности, содержащие более сотни аминокислотных остатков обычно называют регуляторными белками.

Интерес к регуляторным пептидам и бурное развитие исследований в этой области возникли в 1970-х годах после работ, выполненных в Нидерландах группой исследователей под руководством Д. де Вида. Работами этой лаборатории было установлено, что адренокортикотропный гормон(см. АДРЕНОКОРТИКОТРОПНЫЙ ГОРМОН) (АКТГ) передней доли гипофиза, включающий 39 аминокислотных остатков (АКТГ_{1 – 39}), ранее широко известный как стимулятор выброса гормонов коры надпочечников(см. НАДПОЧЕЧНИКИ), способен оказывать выраженное действие на обучаемость животных. Вначале возникло предположение о том, что это действие связано с гормональным эффектом АКТГ, но впоследствии удалось показать, что небольшие фрагменты АКТГ — АКТГ_{4 -10} и даже АКТГ_{4 – 7}, лишенные гормональной активности, оказывают стимулирующий эффект на обучаемость, не уступающий по силе эффекту целой молекулы. В дальнейшем способность стимулировать процессы памяти были показаны для гипоталамического нейрогромона вазопрессина(см. ВАЗОПРЕССИН), дотоле известные функции которого ограничивались влиянием на сосудистый тонус и на водный обмен.

В результате этих и последовавших за ними широких исследований было установлено, что регуляторные пептиды составляют обширную регуляторную систему, обеспечивающую широкий спектр межклеточных регуляторных процессов в организме, причем не только в центральной нервной системе, как думали в начале (отсюда и название «нейропептиды»), но и в периферических системах. Поэтому в настоящее время термин «регуляторные пептиды» является более употребительным.

По современным представлениям система регуляторных пептидов принимает участие в регуляции практически всех физиологических реакций организма и представлена огромным количеством регуляторных соединений: уже сейчас их известно более тысячи и это число, по-видимому, не окончательное.

В организме человека и животных регуляторные пептиды могут выполнять функции медиаторов(см. МЕДИАТОРЫ) (где их действие реализуется через систему рецепторов «медленного» типа), нейромодуляторов, изменяющих, иногда на несколько порядков, сродство «классических» медиаторов к их рецепторам нейрогормонов и периферических гормонов. Последнее обстоятельство играет особую роль, так как позволяет по новому взглянуть на принципы гуморальной регуляции(см. ГУМОРАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ). Если раньше понимание этой регуляции основывалось на представлении о существовании небольшого количества эндокринных желез(см. ЭНДОКРИННЫЕ ЖЕЛЕЗЫ), «дирижировавших» внутренней средой организма, то имеющиеся сведения о системе регуляторных пептидов позволяют рассматривать в качестве такой железы практически каждый орган и характеризовать межклеточные и межорганные взаимодействия как постоянно ведущийся «диалог». Многие из регуляторных пептидов обнаружены в значительных количествах, как в ЦНС, так и в периферических органах. Так, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), холецистокинин(см. ПАНКРЕОЗИМИН) и нейропептид У обнаружены в головном мозгу и в органах желудочно-кишечного тракта. Желудок выделяет пептидный гормон гастрин(см. ГАСТРИН), почки — ренин(см. РЕНИН) и т. д. Замечено, что регуляторный пептид, освобождающийся в кровь или спинномозговую жидкость из одного участка организма, побуждает другие органы стимулировать или, напротив задерживать выброс других регуляторных пептидов, что, в свою очередь запускает новую волну регуляторных процессов. Это дало основание И. П. Ашмарину(см. АШМАРИН Николай Иванович) говорить о существовании каскадных процессов в системе регуляторных пептидов. Благодаря этим процессам эффект от однократного введения пептида сохраняется достаточно длительное время (до нескольких суток), тогда как время жизни самого пептида не превышает нескольких минут.

Характерной чертой системы регуляторных пептидов является наличие у большинства пептидов плейотропии — способности каждого соединения оказывать влияние на несколько физиологических функций. Так, помимо уже упоминавшихся АКТГ и вазопрессина(см. ВАЗОПРЕССИН), окситоцин(см. ОКСИТОЦИН)стимулирует сокращение гладкой мускулатуры матки, стимулирует функцию молочных желез и замедляет выработку условных реакций; тиреолиберин вызывает выброс гормонов щитовидной железы(см. ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА), а также активирует эмоциональное поведение и уровень бодрствования; холецистокинин-8 угнетает пищедобывательное поведение и усиливает моторику и секрецию желудочно-кишечного тракта; нейропептид У, напротив, усиливает пищедобывательное поведение, но при этом вызывает сужение сосудов головного мозга и снижает проявления тревожности и т. д. Особый интерес представляют два регуляторных пептида — ВИП и соматостатин. Первый, помимо того, что он вызывает снижение кровяного давления, расширения бронхов, усиливает работу пищеварительного тракта, является еще и активатором выброса большого количества других регуляторных пептидов. Второй, наоборот, угнетает выход многих пептидов, за что получил название «всеобщего ингибитора» или «пангибина».

Второй характерной особенностью пептидной регуляции является то обстоятельство, что многие физиологические функции практически одинаково изменяются под влиянием различных регуляторных пептидов. Так, известно несколько регуляторных пептидов, активирующих эмоциональное поведение (тиролиберин, меланостатин, кортиколиберин, a-эндорфин(см. ЭНДОРФИНЫ) и др.). Многие регуляторные пептиды обладают способностью снижать кровяное давление ( ВИП, вещество Р, нейротензин и ряд других). На основании этих характеристик системы регуляторных пептидов Ашмарин сформулировал представление о так называемом функциональном пептидном континууме. Суть этого представления заключается в том, что каждый из пептидов, с одной стороны, обладает уникальным комплексом активностей, а с другой — многие проявления биоактивности каждого из пептидов совпадают или близки к таковым ряда других регуляторных пептидов. В результате каждый пептид выступает как созданный эволюцией «пакет программ» для включения или модуляции такого большого количества функций, что обеспечивается возможность для плавного и непрерывного перехода от одного комплекса функций к другому.

Современная классификация регуляторных пептидов основывается на их структуре, функциях и местах синтеза в организме. В настоящее время выделяют несколько семейств наиболее изученных пептидов. Основными из них являются следующие.

Либерины и статины

Вещества, образующиеся в гипоталамусе и регулирующие выход гормонов передней доли гипофиза (первые стимулируют его, а вторые, соответственно, тормозят). Сюда относятся тиролиберин, кортиколиберин, соматолиберин, соматостатин и меланостатин. Помимо гипоталамуса эти соединения могут образовываться в других отделах мозга и в периферических органах.

Опиоидные пептиды

Соединения, большинство из которых обладает обезболивающим действием, которое осуществляется через те же рецепторы, на которые действуют наркотические опиаты (морфин(см. МОРФИН)и пр.). Местом образования опиатов является гипофиз(см. ГИПОФИЗ), некоторые отделы мозга и надпочечники. Помимо обезболивающего эффекта опиаты способны вызывать чувство удовлетворения и разнонаправленно влиять на эмоциональное поведение. Наиболее известными из соединений этой группы, насчитывающей более тридцати пептидов, являются лей- и мет-энкефалины и a, b и g -эндорфины.

АКТГ

Адренотропный гормон (АКТГ), ранее известный как стимулятор выброса кортикостероидов, оказался способным выполнять и многие другие функции. Синтезируясь во многих отделах мозга, он влияет на уровень внимания, память и обучаемость.

Вазопрессин и окситоцин

Вазопрессин и окситоцин синтезируются в некоторых ядрах гипоталамуса и выделяются в кровь через заднюю долю гипофиза. В настоящее время установлена их локализация в различных отделах мозга и способность влиять на процессы внимания и памяти.

Другие пептиды

Панкреатические пептиды первоначально были обнаружены в органах пищеварительной системы. Название этого семейства довольно условно, так как они весьма различны по строению и функциям и, помимо мест их первоначального обнаружения, широко распространены по организму, в частности, в больших количествах обнаруживаются в мозгу. К числу представителей этого семейства относятся нейропептид У, ВИП, холецистокинин и ряд других.

Эндозепины, тормозящие рецепторы ГАМК, вызывают ощущение страха, тревоги и провоцируют конфликтные состояния.

Из числа регуляторных пептидов, относящихся к другим семействам, наиболее интересными и изученными являются вещество Р — медиатор сенсорной и, в частности, болевой чувствительности; нейротензин, обладающий обезболивающим и гипотензивным действием; бомбезин, эффективно снижающий температуру тела; брадикинин и ангиотензин, влияющие на сосудистый тонус.

Образование регуляторных пептидов в организме обычно происходит путем так называемого процессинга, когда из крупных молекул предшественников происходит выщепление нужных пептидов соответствующими пептидазами(см. ПЕПТИДАЗЫ). Так, известен полипептид проопиомеланокортин, содержащий 256 аминокислотных остатков., в состав которого входят АКТГ и его активные фрагменты, a-, b- и g- эндорфины, мет-энкефалин и три вида меланоцитстимулирующего гормона. Активные регуляторные пептиды, подвергаясь дальнейшему распаду, часто образуют фрагменты, также обладающие физиологической активностью, причем бывают случаи, когда один из таких фрагментов функционально противоположен исходной молекуле. Такой поэтапный процессинг лежит в основе тонкой регуляции физиологических функций и способствует быстрой и адекватной смене регулируемых пептидами функциональных состояний.

Практическое применение

Практическое применение регуляторных пептидов в клинических целях еще не получило достаточного распространения, хотя представляется достаточно перспективным. Эти соединения за редкими исключениями не являются токсичными, и поэтому риск передозировки достаточно невелик. Основным недостатком регуляторных пептидов в терапевтическом аспекте является неспособность их подавляющего большинства всасываться в желудочно-кишечном тракте и короткая продолжительность жизни. Поэтому в качестве способов их введения используются либо подкожные инъекции, либо, что во многих случаях является наиболее удобным, интраназальное введение. Для защиты пептидов от разрушающего действия пептидаз используют модифицированные молекулы. Для этих целей иногда производят замену L-аминокислот на их D-изомеры. В последнее время получило признание введение в молекулу активного пептида аминокислоты пролина, устойчивого к действию протеолитических ферментов.